Профилите, в които се извършва обучението на възпитаниците на Гимназията, са:
- „Хуманитарни науки“
- „Обществени науки“
- „ Предприемачески“
- „Музика“
- „Изобразително изкуство“.
Профилираното обучение в училището стартира през 1984 година, когато е приета 1 паралелка ученици, с разширено изучаване на изобразително изкуство.
Пет години по-късно – 1989 година, е приета първата паралелка с разширено изучаване на Музика, от 1991 година вече се осъществява разширено изучаване на Български език и литература.
В Национална хуманитарна гимназия Свети Свети Кирил и Методий, Благоевград се извършва прием на ученици след завършен 7-ми клас.
Приемът е в паралелка с профил „Хуманитарни науки“ е с интензивно изучаване на английски и задължителни профилиращи предмети – Български език и литература, История и цивилизация. Друг чужд език по избор - немски, френски, испански.
Приемът в паралелки с профил „ Обществени науки“ е с интензивно изучаване на испански език и задължителни профилиращи предмети – История и цивилизация, Философия. Друг чужд език - английски.
В паралелки с профил „Предприемачески“ е с интензивно изучаване на немски език и задължителни профилиращи предмети – Предприемачество, Информационни технологии. Друг чужд език - английски.
Приемът в паралелки с профил „Музика“ с интензивно изучаване на английски език и задължителни профилиращи предмети - Музика и Информационни технологии. Друг чужд език по избор - немски, френски, испански.
В паралелки с профил „Изобразително изкуство“ с интензивно изучаване на английски език и задължителни профилиращи предмети - Изобразително изкуство и Информационни технологии. Друг чужд език по избор - немски, френски, испански.